新的研究揭示了从尼安德特人遗传的基因和PITX2等关键发育标记如何影响牙齿大小，从而揭示了人类进化和遗传多样性。
在最近发表在《当代生物学》上的一项研究中，研究人员探索了导致人类牙齿结构差异的生物学机制。
牙齿遗骸的丰富和它们形态上的巨大差异导致了牙齿系统发育分析和动物分类的广泛研究。牙齿特征提供了对种群历史的重要见解，并确定了个体遗骸和遗传关系。
牙冠受遗传的强烈影响，因为它们与50-90%的遗传率有关。动物研究已经确定了几十个调节牙齿发育的基因，一些罕见的牙齿异常与突变基因直接相关。
先前的全基因组关联研究（GWASs）已经确定了几种与牙齿特征相关的非编码单核苷酸多态性（snp）。一些研究表明snp的参与可能是由于它们调节效应基因的表达；然而，涉及这些关联的生物学机制仍不清楚。
当前研究的作者使用多组学方法在遗传水平上评估牙冠大小的变化。从一组具有欧洲、美洲原住民和非洲血统的哥伦比亚人那里获得了三种牙齿测量数据。
测量牙冠的中远端直径（MDD）、颊舌直径（BLD）和高度。每一项测量都显示出同一种类牙齿的测量结果之间有很强的相关性，比如左门牙和右门牙，或者上颌和下颚。
牙齿的性别二态性为低至中等，而与年龄的相关性为中等。在牙冠BLD与遗传祖先之间观察到低至中等相关性。
欧洲人的牙齿形态与其他人不同。与欧洲人相比，非洲人和美洲原住民的MDD和BLD都更大。
GWAS鉴定出18个与牙冠尺寸相关的基因组区域。其中3个区域与MDD增加有关，3个区域与冠高增加有关，2个区域与BLD增加有关。
其余牙齿无显著相关性，但相关性一致。2q12位点与上牙和下牙的MDD显著相关。
在另一个非洲队列中，在相关区域使用了相同的指数snp，对17个新确定的区域中的13个进行了测试。其中7个区域与牙齿测量有关。
进一步的支持来自一个老鼠模型。为此，在人类MDD和BLD的12个同源区域中，发现有4个影响小鼠的臼齿大小。
在EDAR基因周围的区域观察到最强的关联，EDAR基因已被证明影响东亚人的牙齿形态。EDAR位点的美洲原住民变异与前牙的MDD增加有关，其中前牙最大，后牙逐渐减少。
早期的论文报道了EDAR突变导致大多数前牙发育不全，以及门牙牙釉质缺失。另外17个位点与牙齿形态没有关联。
一些与牙齿形态相关的基因区域可能参与了重要效应基因的调控。更具体地说，PITX2和HS3ST3A1直接参与牙冠的形态发生。
Pitx2在牙上皮中表达，被认为是牙釉质结细胞的生物标志物，牙釉质结细胞通过大小、形状和牙尖形式影响牙齿发育。牙釉质结细胞对许多器官和组织的发育也至关重要。
HS3ST3A1和HS3ST3B1是合成3- o -硫酸乙酰肝素（HS）的酶。HS3ST3A1在骨祖细胞、牙间质细胞和牙釉质结细胞中表达。
对小鼠胚胎组织的分析鉴定出PITX2-和hs3st3a1相关的snp，这些snp与这些细胞类型中活跃的基因增强子重叠。
缺乏这些蛋白的小鼠在牙冠形态上表现出显著的变化，其中包括数字丢失和牙齿尺寸减小，丢失一个或两个Pitx2等位基因，以及Hs3st3a1和Hs3st3b1等位基因。这些观察结果支持了这些基因在牙齿形态中保守的假设。
与HS3ST3A1相关的snp位于从尼安德特人逐渐渗入的DNA序列中。这一观察结果或许可以解释为什么欧洲人的牙齿更小。
现代人类牙齿形状、大小和形态的变化可归因于适应性变化或中性力。目前的研究结果表明，遗传变异会影响树冠大小，但在种群之间的频率不同。
因此，edar相关的snp在东亚人和美洲原住民中很常见，但在其他人群中并不常见。印第安人的EDAR等位基因与MDD的普遍增加有关，其梯度从前向后递减。
该研究结果还支持PITX2和HS3ST3A1-HS3ST3B1在正常牙齿尺寸和形态中的重要作用
综上所述，目前的研究证明了多组学在遗传和细胞水平上理解牙齿发育的价值，这有可能支持开发治疗牙齿形态异常的新工具。
