新的研究在小鼠模型中证明了KNT-127(一种有效的δ阿片受体激动剂)的抗抑郁和抗应激作用。研究表明，KNT-127可以减少炎症和海马体新生神经元的死亡，与传统的抗抑郁药相比，它可能提供一种更有效、更快速的抑郁症治疗方法，副作用更少。
全球有数百万人因心理压力而患上抑郁症。然而，现有的大多数抗抑郁药物都存在局限性，例如作用缓慢、可能产生耐药性和严重的副作用，因此需要更有效的治疗方案。
三角洲阿片受体(DOPs)已被确定在抑郁症和相关疾病的进展中起重要作用。过去的研究表明，与大多数传统抗抑郁药相比，DOP激动剂(与DOP结合的药物，模仿天然存在的物质的作用)表现出更高的疗效和更少的副作用。最近的研究聚焦于KNT-127，一种强效的DOP激动剂，显示出显著的抗抑郁疗效，起效快，副作用小。然而，其运作的确切机制仍未得到很好的理解。
为此，东京科学大学的Akiyoshi saiitoh教授、Toshinori Yoshioka先生、Daisuke Yamada副教授和Eri Segi-Nishida教授，以及筑波大学的Hiroshi Nagase教授，开始在抑郁症小鼠模型中评估KNT-127的治疗和预防作用。这项研究的结果最近发表在《神经药理学》杂志上。
saiitoh教授解释了他们研究背后的动机，他解释说:“我们之前发现，与现有药物相比，delta-阿片受体(DOP)激动剂可能起效快，副作用风险低。因此，我们一直致力于将其作为一种新的抑郁症治疗策略的临床开发。在这项研究中，我们试图阐明KNT-127(一种选择性DOP激动剂)在抑郁症小鼠模型中的抗抑郁样作用机制。”
来自日本的研究人员证明，一种DOP激动剂KNT-127可以改变下丘脑-垂体-肾上腺轴、海马神经发生和神经炎症，从而表现出治疗和预防作用。资料来源:生命科学数据库中心(DBCLS)提供的《大脑海马体额平面》
下丘脑-垂体-肾上腺轴、海马神经发生和神经炎症被认为是导致抑郁症发展的主要因素。因此，了解KNT-127对上述参数的影响对于解码其潜在的工作原理至关重要。
为此，斋藤教授组将5周大的雄性小鼠每天暴露在极端心理压力下10分钟，连续10天，制作了“慢性替代性社会失败压力(cVSDS)小鼠”抑郁症小鼠模型。然后，在小鼠应激期(10天)和应激期(28天后)给予KNT-127，以评估其疗效。
他们观察到，在(抗应激作用)期间和应激后(抗抑郁作用)长期给药KNT-127，显著改善了cVSDS小鼠的社会互动和血清皮质酮(小鼠应激下分泌的一种激素)水平。此外，应激期间给予KNT-127抑制应激诱导的海马新生神经元死亡，而不是增加神经发生或新神经元的形成。相反，当应激后给药时，KNT-127根本不影响新生神经元的存活率。此外，与传统抗抑郁药不同，KNT-127即使在无压力条件下也不会影响神经发生。
心理应激使cVSDS小鼠脑内小胶质细胞数量和活化小胶质细胞数量增加。有趣的是，在两种递送模式下，KNT-127都抑制了小胶质细胞的激活，从而减少了海马的炎症。
简而言之，在应激期间和应激后，KNT-127在不影响神经元形成的情况下防止神经元炎症和减少新生神经元死亡，分别发挥抗应激和抗抑郁样作用。然而，为了更好地了解DOP激动剂及其抗抑郁作用的机制，需要进一步的研究。
在治疗期间，KNT-127的抗应激作用可能为患者提供额外的益处。齐藤教授解释说:“抑郁症患者经常不得不面对他们无法避免的压力环境，即使在治疗期间也是如此。因此，我们认为在治疗期间的额外抗应激作用具有重要的临床意义。”
斋藤教授最后分享了他们对未来的展望:“我们期望DOP激动剂的成功临床开发将大大拓宽未来治疗抑郁症的选择。”
参考文献:“选择性阿片受体激动剂KNT-127在慢性代偿性社会失败应激小鼠模型的海马齿状回中显示有益作用”，作者:Yoshioka Toshinori, Daisuke Yamada, Eri Segi-Nishida, Hiroshi Nagase和Akiyoshi saiitoh, 2023年3月30日，神经药理学。DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2023.109511
这项工作得到了作为日本医学研究与开发机构(AMED)一部分的临床赋权循环创新的支持。
