想象一下，在一个像超级碗（Super Bowl）这样的大型场馆里，人群的吼声、热狗的味道和球衣的海洋融合在一起，一片混乱。虽然疯狂、刺激的环境肯定会增强你的观影体验，但如果你走散了，也会让你很难找到和你一起来的人。如果你们是通过电话交流，或者在看台上挥手，那么在嘈杂和骚动中，这可能是一场令人筋疲力尽的捉迷藏游戏。
现在想象一下，如果你有一种方法可以精确地远程引导他们到你身边——一个应用程序可以突出显示他们的确切位置，并轻轻地推动他们朝正确的方向移动。从本质上讲，这就是宾夕法尼亚大学的生物工程师Lukasz Bugaj和他的团队所取得的成就——只不过舞台是人体，你所指挥的人是经过改造的细胞，被派去执行特定的任务，比如杀死癌症或修复受损组织。
在一篇新的论文中，Bugaj实验室介绍了一些工具，这些工具本质上是“远程和非侵入性地与细胞交流并控制细胞的活动”，一旦它们进入竞技场。该论文发表在《自然方法》杂志上，重点研究了该团队开发的一种名为Melt的蛋白质，这种蛋白质可以随着温度的变化而改变。
用光控制细胞行为——一个被称为光遗传学的领域——自近20年前发展以来，一直是生物学的游戏规则改变者。它涉及到研究人员使用光敏蛋白来激活或关闭细胞内的特定通路。但有一个问题，光线不能穿透组织深处，这使得它在许多治疗应用中不切实际。
Bugaj说：“我们需要更深入的东西。”“这就是温度的作用。热是一种更具渗透性的刺激——它通过组织传播，这是可见光根本无法做到的。”
这一突破来自一种令人惊讶的真菌，一种因导致草莓和葡萄腐烂而臭名昭著的灰霉病菌。这种真菌产生一种叫做BcLOV4的蛋白质，最初研究它的原因是它对光的敏感性，但是当Bugaj的实验室将这种蛋白质引入人类细胞系时，意想不到的事情发生了。
“我们注意到，这种蛋白质不仅对光线有反应，对温度也有反应，”第一作者、布加杰实验室的前博士生威尔·本曼说。“那时我们就想，‘好吧，这真的非常非常令人兴奋，’因为有很多已知的蛋白质对光有反应，但对温度有反应的蛋白质并不多。”
研究小组想知道，他们能否设计出只对温度有反应的蛋白质？如果是这样，他们能否用它来以一种非侵入性的方式控制细胞行为？经过几个月的实验，他们将BcLOV4改造成一种新的蛋白质，作为一种纯粹的温度敏感工具：利用温度进行膜定位的熔体短蛋白。
“我们打破了它的光敏感性，调整了它的温度敏感性，使其能在人体温度下工作，”帕万·艾扬格（Pavan Iyengar）说，他曾是布贾实验室的本科生研究员。“现在我们有了一个开关，它的工作原理就像一个调光器——你提高温度，它就会激活；降低它，它就失效了。”
通过将Melt融合到不同的细胞通路中，研究小组展示了对细胞信号传导、肽分解甚至细胞死亡等过程的精确控制。在一项引人注目的实验中，他们展示了在动物模型上应用一种局部冷却装置——一种“美化的冰袋”——可以触发癌细胞死亡，而没有传统化疗的全身毒性。
该团队还探索了Melt在基础研究中的应用，在基础研究中，实时控制细胞通路可以揭示细胞功能的新见解。
“一种蛋白质可以做这么多不同的事情，这是一种罕见的情况，”论文的第一作者之一、Bugaj实验室的博士生黄子康（Dennis）说。“它可以感应光，它可以感应温度，它可以进入膜，也有一些其他的分子功能，而大多数已知的天然蛋白质可能只有其中一种功能。一旦我们弄清楚这是如何工作的，我们就有可能设计出更多的新蛋白质，这些蛋白质在单一蛋白质中具有这些综合功能。”
研究小组认为，在短期内，Melt可以帮助癌症治疗的关键发现，使治疗更有针对性，毒性更小。
“这项工作之所以有可能，是因为联邦政府的资助，以及宾夕法尼亚大学精密工程健康中心的试点资金。Bugaj说：“基于最初的支持和我们的早期结果，我们的实验室最近获得了一笔巨大的NIH拨款，以进一步开发和测试温度控制肿瘤细胞消融在癌症生理模型中的功效。”“进一步说，这些工具可以为新型细胞疗法铺平道路，这些疗法可以对发烧或炎症等生理信号做出反应。”
