“这里的见解是，我们可以看到模型正在学习什么，以做出某些分子将成为良好抗生素的预测。麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系的医学工程与科学Termeer教授詹姆斯·柯林斯说:“从化学结构的角度来看，我们的工作提供了一个时间效率、资源效率和机械洞察力的框架，这是我们迄今为止所没有的。”
麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后Felix Wong和前哈佛医学院研究生Erica Zheng是该研究的主要作者，该研究是麻省理工学院抗生素-人工智能项目的一部分。这个项目由柯林斯领导，任务是在七年的时间里发现针对七种致命细菌的新型抗生素。
MRSA每年在美国感染超过8万人，通常会导致皮肤感染或肺炎。严重的情况会导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。
在过去的几年里，柯林斯和他在麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所(Jameel诊所)的同事们已经开始使用深度学习来寻找新的抗生素。他们的工作已经产生了针对鲍曼不动杆菌(一种常见于医院的细菌)和许多其他耐药细菌的潜在药物。
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这些化合物是使用深度学习模型识别的，该模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有很强的抗菌活性。
“我们在这项研究中所做的就是打开黑盒子，”Wong说。“这些模型由大量模拟神经连接的计算组成，没有人真正知道背后发生了什么。”
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首先，研究人员使用大量扩展的数据集训练了一个深度学习模型。他们通过测试大约39,000种化合物对MRSA的抗生素活性来生成训练数据，然后将这些数据以及化合物的化学结构信息输入到模型中。
“你基本上可以把任何分子表示成一种化学结构，还可以告诉模型这种化学结构是否抗菌，”Wong说。“这个模型是在许多这样的例子上训练的。如果你给它任何新的分子，原子和键的新排列，它就能告诉你这种化合物被预测为抗菌的可能性。”
为了弄清楚这个模型是如何做出预测的，研究人员采用了一种被称为蒙特卡洛树搜索的算法，这种算法已经被用来帮助其他深度学习模型，比如AlphaGo，变得更容易解释。这种搜索算法使模型不仅可以对每个分子的抗菌活性进行估计，还可以预测分子的哪些亚结构可能导致这种活性。
为了进一步缩小候选药物的范围，研究人员训练了三个额外的深度学习模型来预测这些化合物是否对三种不同类型的人类细胞有毒。通过将这些信息与抗菌活性的预测相结合，研究人员发现了可以杀死微生物的化合物，同时对人体的不良影响最小。
利用这些模型集合，研究人员筛选了大约1200万种化合物，所有这些化合物都是市售的。从这个集合中，模型根据分子内的化学亚结构确定了五种不同类别的化合物，这些化合物被预测对MRSA有活性。
在两种小鼠模型的测试中，一种是MRSA皮肤感染，另一种是MRSA全身感染，每种化合物都将MRSA种群减少了10倍。
实验表明，这些化合物似乎是通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌的。许多关键的细胞功能都需要这种梯度，包括产生ATP(细胞用来储存能量的分子)的能力。柯林斯实验室在2020年发现的一种候选抗生素——盐酸盐，似乎通过类似的机制起作用，但只针对革兰氏阴性菌(细胞壁薄的细菌)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性细菌，具有较厚的细胞壁。
“我们有相当有力的证据表明，这种新的结构类通过选择性地消散细菌中的质子动力，对革兰氏阳性病原体有活性，”Wong说。“这些分子有选择性地攻击细菌细胞膜，这种方式不会对人类细胞膜造成实质性损害。我们大大增强了深度学习方法，使我们能够预测这种新的抗生素结构类别，并发现它对人体细胞无毒。”
研究人员与Phare Bio分享了他们的发现，Phare Bio是柯林斯等人创立的非营利组织，是抗生素-人工智能项目的一部分。这家非营利组织现在计划对这些化合物的化学性质和潜在的临床用途进行更详细的分析。与此同时，柯林斯的实验室正在根据这项新研究的发现设计更多的候选药物，并利用这些模型寻找能够杀死其他类型细菌的化合物。
Wong说:“我们已经利用基于化学亚结构的类似方法来从头设计化合物，当然，我们可以很容易地采用这种方法来发现针对不同病原体的新型抗生素。”
除了麻省理工学院、哈佛大学和布罗德研究所外，该论文的贡献机构还有综合生物科学公司、威斯生物启发工程研究所和德国德累斯顿的莱布尼茨聚合物研究所。
参考:
发现具有可解释的深度学习的结构类抗生素——(https://www.nature.com/articles/s41586 - 023 - 06887 - 8)
Source-Eurekalert
