从收缩肌肉到消化食物再到识别病毒，蛋白质已经进化到在所有方面都表现出色。为了设计出更好的蛋白质，包括抗体，科学家们经常在不同的位置反复突变氨基酸——按顺序排列的组成蛋白质的单位——直到产生的蛋白质具有改进的功能，比如引发更强的免疫反应或更有效地从大气中捕获二氧化碳。
但是可能的氨基酸序列比世界上的沙粒还多。找到最好的蛋白质，从而找到最好的潜在药物，往往是昂贵的，或者是不可能的。
斯坦福大学的科学家们开发了一种新的基于机器学习的方法，可以更快、更准确地预测分子变化，从而开发出更好的抗体药物。
该方法于7月4日发表在《科学》杂志上，将蛋白质骨架的3D结构与基于氨基酸序列的大型语言模型相结合，使研究人员能够在几分钟内发现罕见和理想的突变，否则只能通过详尽的实验才能发现。
由Sarafan ChEM-H生物化学教授兼研究所学者Peter S. Kim和化学工程助理教授Brian Hie领导的研究小组表明，他们可以改进一种曾获得fda批准的SARS-CoV-2抗体，该抗体于2022年11月因对新菌株无效而被停产。他们的方法使抗病毒能力提高了25倍。
Kim说:“人工智能和药物开发的很多努力都集中在收集大量关于特定分子如何执行特定任务的数据上，这样计算机就可以学习到足够的知识来设计更好的版本。”“值得注意的是，我们已经证明，这种结构可以用来代替大量的数据，而计算机仍然可以学习。”
“现在，更多的抗体实际上得到了优化的机会，”Hie说，他也是Arc研究所的一名创新研究员。
当面临寻找最佳氨基酸序列的挑战时，科学家们通常会制造数百万个氨基酸序列，并在小型化、简化的生物系统中进行测试。他们希望，培养皿中最好的药物也能成为对人类最好的药物。
“有很多猜测和检查，”他说。“许多智能算法的目标是消除这种猜测。”
为了加快这一过程，科学家们开发了类似chatgpt的机器学习算法，通过对数百万种蛋白质的氨基酸序列进行训练来预测所需的突变。
然而，这些模型往往会让科学家们发现，一旦在实验室中产生了基因序列，它们就会变得不稳定，或者比开始时更糟糕。
这部分是因为蛋白质的功能不仅取决于氨基酸的序列，还取决于该序列的三维结构。例如，为了触发免疫反应，抗体必须具有与病毒表面上的分子结合的正确形状。
该团队认为，开发更好的预测算法的关键在于结构。因此，他们限制了一长串可能有益的突变——由基于序列的大语言模型决定——只保留那些能保持起始蛋白质三维形状的突变。
2022年12月，该团队在最近停止的SARS-CoV-2抗体治疗中进行了测试。
“当时流行的理论是，试图改善这种抗体会失败，”医学学生、生物物理学研究生、该研究的主要作者瓦伦·尚克(Varun Shanker)说。“病毒太聪明了。当它在数百万人身上传播时，它进化到确切地知道如何突变以避免这些抗体。”
使用纯粹的基于序列的模型来优化蛋白质，其有效性适度提高了两倍。但通过他们的结构导向方法，研究小组看到了25倍的增长。
“我们终于赶上了病毒，”Shanker说，他也是Sarafan ChEM-H化学/生物界面培训计划的成员。
利用人工智能制造更好药物的大多数努力都依赖于“训练”或“监督”模型，这涉及生成关于独特蛋白质序列的功能和性能的大量数据。这种方法需要花费大量时间，并且会产生针对执行特定任务的特定蛋白质量身定制的模型。
这个模型不需要任何关于蛋白质的作用，它的作用有多好，或任何实验室实验的输入。因为结构与功能紧密相连，蛋白质的坐标就成了性能的代表。
对于COVID抗体的工作，他们不仅限制了抗体本身的结构，而且限制了抗体与病毒结合时的结构。从那里，他们的模型“学习”了一些抗体结合的规则，而不需要教授。
早期的实验表明，这种方法可以推广到其他种类的蛋白质，比如帮助催化我们体内化学反应的酶。到目前为止，研究人员已经发现，该模型为科学家们指出了数十种蛋白质，平均而言，有一半比起点更好。
该工具可用于快速应对新出现或演变的疾病。它还降低了制造更有效药物的障碍。
更强的药物意味着更少的剂量，这意味着一定的剂量可以使更多的患者受益。对于艾滋病毒等传染病，研究表明，大剂量但不频繁的抗体可以保护患者免受感染，这可能是革命性的。
该团队正在向任何人免费提供他们的模型和代码。
Shanker说:“这是一个令人兴奋的例子，说明深度学习的力量可以使构建更好的蛋白质的过程民主化。”“这不仅使人们能够开发新药，而且还开辟了以前无法进入的科学探索新领域。”
