在日常生活中，当事情的结果与你所期望的相反时，通常会导致沮丧。在科学中，它通常是发现的起点。
这就是发生在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的一组研究人员和他们在西奈山伊坎医学院的合作者身上的事情。他们在实验室的意外发现为改进使用小rna来抑制致病基因（可能包括与癌症有关的基因）的疗法提供了机会。
在这种情况下，研究人员-；由Seungjae Lee博士领导，他是MSK斯隆凯特林研究所Lai实验室的博士后研究员-；我们正在测试一种名为ALAS1的蛋白质如何帮助制造被称为微rna的小调节rna。当他们从细胞中去除这种蛋白质时，他们预计会看到microrna水平下降。
“但相反，我们惊讶地看到它们在增加，”赖博士说。
这一反直觉的结果导致人们发现ALAS1除了在血红素产生中众所周知的作用之外，还有一个未被认识到的作用。血红素在许多生物过程中起着重要的作用，包括氧运输-；血红蛋白因此得名；在能源生产和制造microrna方面。)
该团队的研究结果发表在世界上最负盛名的科学期刊之一《科学》杂志上。
microRNAs和相关的小干扰RNA （sirna）都是RNA -的小片段；只有21或22个核苷酸长；与特定的信使rna （mrna）结合并抑制它们。
有一群人一起将较长的RNA分子转化为微小的活性产物，一个关键的结论是科学家们已经利用这些知识将小RNA转化为药物，可以沉默导致特定疾病的基因。
第一种siRNA药物patisiran于2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗一种名为遗传性甲状腺转蛋白淀粉样变性的遗传性疾病。此后，又有少数siRNA药物获得批准，更多的药物正在进入临床试验阶段。医生们看到了开发针对罕见疾病和更常见疾病的siRNA药物的巨大潜力（siRNA药物有时被称为RNAi药物，这意味着它们通过干扰信使RNA的积累而起作用）。
回到Lai实验室，李博士发现，从细胞中去除ALAS1后，它们会产生更多的microrna。进一步的实验表明，去除血红素生物合成途径中的任何其他酶都不会影响microRNA水平。
李博士说：“这告诉我们，除了帮助制造血红素之外，ALAS1还有另一项工作，这是以前没有人意识到的。”
“我们可以认为这是一种‘兼职’功能，”赖博士补充道。“在这里，我们发现ALAS1具有调节microrna的秘密作用，而这种作用与它在血红素合成中的正常作用无关。”
这一发现促使MSK的研究人员与西奈山伊坎医学院的同事合作，他们专门研究血红素调节和阿拉斯基因。Makiko Yasuda， MD, PhD, Robert Desnick， MD， PhD和博士后Sangmi Lee， PhD。这使得MSK研究人员可以将他们的发现从细胞培养扩展到西奈山研究小组正在开发的定制动物模型中。
在小鼠实验中，移除ALAS（特别是肝细胞）会导致microrna的整体增加。
赖博士说：“新出现的情况是，阿拉斯起到了抑制microrna产生的作用。”“所以我们认为，既然我们知道如何去除这个刹车，也许我们可以用它来提高siRNA药物的功效，以及它们沉默目标基因的能力。”
赖博士解释说，理论上，这一知识可能有助于提高siRNA药物的活性，以对抗任何在疾病中过度活跃的问题基因。这可能包括已知的致癌基因。
“但我们还没到那一步，”他说。“治疗性siRNA药物并不能很好地对抗所有靶标，目前它们在体内的使用范围也很有限。”事实上，fda批准的所有六种siRNA药物都针对肝脏中的肝细胞。
“药物进入肝脏很简单，肝脏是人体的过滤器，”赖博士说。
因此，作为概念验证，该团队表明，他们不仅可以消耗小鼠肝细胞中的ALAS，导致microrna的增加，而且还可以增强传递给小鼠的另一种模型siRNA化合物的沉默活性。
巧合的是，六种批准的siRNA药物中有一种可以关闭ALAS1来治疗急性肝性卟啉症。安田博士和德斯尼克博士参与了这种被称为givosiran的药物的临床前和临床试验。由于针对ALAS1的siRNA在人体中有效且安全地起作用，这就增加了联合这种药物来增强其他siRNA药物的可能性。赖博士指出，这种策略通常适用于任何siRNA。
他补充说，如果siRNA药物可以更好地发挥作用，这将提高它们的成本效益，通过降低剂量来减少副作用，并且可能有助于靶向肝细胞以外的其他细胞类型。
2024年12月，哈佛大学遗传学家Gary Ruvkun博士与Victor Ambros博士共同获得诺贝尔奖，以表彰他们在20世纪90年代初共同发现了microRNA及其在基因调控中的作用。赖博士当时在Ruvkun博士的实验室完成了他的本科论文研究（关于另一类基因调控因子），并将自己的职业生涯归功于Ruvkun博士。
“我第一次真正接触到科学是如何完成的，并在发育生物学和小rna方面获得了终身的兴趣，”赖博士说，他的导师最近的荣誉强调了好奇心驱动研究的重要性。
“Ruvkun博士一开始并没有寻找microrna，”赖博士说。和安布罗斯博士一样，他也在研究线虫的发育过程，这是一种生活在土壤中的微小蠕虫。这不仅揭示了基因如何被控制的全新范例，而且他们开创的领域最终导致了一类新的人类疗法。
“当人们问我们为什么不把所有的研究资金直接用于研究癌症等疾病时，为什么我们要资助研究果蝇、酵母和细菌等模式生物的细胞和过程——；这是发现科学如何推动最大突破的一个很好的例子，”他继续说。“我认为保持这种对话的活跃是特别重要的，因为社会和政府对多少公共资金用于科学研究以及在哪些领域进行科学研究存在很大的不确定性和分歧。希望能继续得到支持，使基础研究的引擎保持强劲。”
研究经费包括美国国立卫生研究院拨款（R01DK134783, R01-GM083300, P30-CA008748）；血液学卓越合作中心试点资助（10040500-05S1）；和一个系统培训奖（C32559GG）。
研究人员已经提交了针对ALAS1/ALAS2 （WO2024148236A1）提高RNAi治疗效果的方法的专利申请。
Drs。Yasuda和Desnick也是RNAi治疗急性肝性卟啉症专利的共同发明人。他们还报告了医药咨询工作。详情请参阅研究报告。
