巨噬细胞是人体最重要的居民之一。这种免疫细胞在希腊语中是“大食客”的意思，它消耗并消化从微生物、癌细胞到灰尘和碎片等问题元素。巨噬细胞在肺部尤为重要，它们既能对抗细菌感染，又能清除肺部多余的表面活性剂。表面活性剂是一种富含蛋白质和脂质的层，对健康功能至关重要，但如果不加以控制，就会产生黏性积聚。
在最近的一项研究中，来自洛克菲勒大学和其他机构的研究人员发现了一种前所未有的遗传疾病，这种疾病会导致这些细胞功能失调。
研究人员通过在一组选定的患病儿童之间建立意想不到的联系，得出了他们的发现。在他们的一生中，这9个孩子一直在与严重的疾病作斗争，比如肺泡蛋白沉积症(PAP)、进行性多囊性肺病，以及反复的细菌和病毒感染，这些感染使他们经常因囊肿而呼吸困难。
但正如基因组数据所揭示的那样，这些孩子有另一个共同的特征:缺乏一种化学受体，这种受体被认为是召唤肺泡巨噬细胞行动的。这是首次发现这种被称为CCR2的缺失受体与疾病有关。包括洛克菲勒的Jean-Laurent Casanova和Institut Imagine的Anna-Lena Neehus在内的研究人员最近在《细胞》杂志上发表了他们的研究结果。
研究还发现，这些儿童缺少一半的肺泡巨噬细胞，这些细胞位于肺部的气囊中。
CCR2更正式的名称是C-C基序趋化因子受体2，它位于肺泡巨噬细胞(一种单核细胞或白细胞)的表面。它对一种被称为CCL-2的化学配体或结合分子的存在做出反应，CCL-2也由单核细胞表达。
受体和配体共同作用，将巨噬细胞召唤到感染部位，并维持适当水平的表面活性剂;太少会导致肺组织塌陷，太多会导致气道狭窄。
正是在这些免疫细胞中，第一作者、卡萨诺瓦在巴黎想象研究所(Institut Imagine)实验室的尼胡斯(Neehus)正在寻找可能改变它们行为的基因缺陷的证据。在梳理数据库中15000名患者的基因组数据时，她发现了两个分别为13岁和10岁的阿尔及利亚姐妹，她们被诊断出患有严重的PAP，这是一种表面活性剂积累和肺泡气体交换受阻的综合征。
大约90%的PAP病例是由抗体引起的，这种抗体削弱了一种蛋白质，这种蛋白质可以刺激抗感染白细胞的生长。然而，这些女孩没有PAP自身抗体。相反，他们没有CCR2-，这是一种新发现的基因突变。尼赫斯认为，也许缺乏这种物质与他们的肺部状况有关。
“这看起来很有趣，也很有前途，”她回忆道。
很快，她就在这个队列中发现了另外七个患有同样CCR2突变和严重肺部疾病的孩子:另外两对兄弟姐妹，以及一个兄弟姐妹三人组。他们来自美国和伊朗。
为了探究这种变异对儿童的影响，研究人员分析了儿童的临床病史、肺组织样本和遗传数据。
出现了几个关键的发现。卡萨诺瓦说:“首先，我们发现这些患者的肺泡巨噬细胞只有正常数量的一半，这就解释了他们在肺组织中有不同类型的病变。”由于只有一半的工作人员，减少的清理单位无法跟上工作量，导致组织损伤。
巨噬细胞在其他方面是正常的，儿童的其他免疫细胞也是正常的。
没有CCR2信号，单核细胞不知道哪里需要它们。在这项研究中，对一名患有CCR2缺乏症的10岁女孩肺部的单核细胞进行了实时成像分析，结果显示这些细胞漫无目的地四处游荡，不知道要去哪里。(见顶部。)相比之下，来自健康对照患者的单核细胞的实时成像显示，它们在CCR2和CCL-2的协同作用下向同一方向迁移。
这种无方向性也使那些缺乏CCR2的人更容易受到分枝杆菌感染，因为巨噬细胞无法找到途径到达分枝杆菌居住的组织簇，从而消化入侵者。
这对研究中的三名儿童产生了可怕的影响，他们在接种了牛分枝杆菌(一种结核病病原体)的减毒活亚型疫苗后发生了细菌感染。他们的免疫系统无法在肩部的接种部位聚集巨噬细胞群，导致组织破坏或硬淋巴结必须通过手术切除，或淋巴结感染。(所有儿童都接受了有效的抗生素治疗。)
孩子们从他们的父母那里继承了这种缺陷，然而他们的父母是健康的。“父母双方都携带一个患病的基因拷贝，父母双方都把患病的拷贝传给了他们的孩子，”尼胡斯说。“父母不会受到影响，因为他们每人只有一个基因，而孩子有两个。”
有几个孩子是近亲婚姻的结果，父母是亲戚。这种配对的后代遗传导致CCR2消失的突变的风险更高。
CCR2的缺失会导致另一种效应:趋化因子CCL-2的过量。由于缺乏受体，CCL-2在血液和血浆中积累。该结果可能为筛查不明原因肺部或分枝杆菌疾病的患者提供诊断试验;高CCL-2水平的检测可以为这种疾病的遗传基础提供一些清晰的信息。
在未来的研究中，Casanova和他的团队将挖掘CCL-2基因突变患者的基因组数据库，而不是其受体CCR2，以了解这种错误如何影响疾病的发展。
Neehus说:“通过更多的后续研究，我们可能会通过使用基因疗法来纠正突变来治愈患者。”
